A l'époque des Phocéens, le fond de la calanque qui abrite le port est une zone marécageuse recueillant diverses eaux de sources et de ruissellement. Au Moyen-Age, les marais sont asséchés et font place à une zone appelée Plan Fourmiguier où s'installent des chantiers navals. En 1666, Louis XIV, affirme son pouvoir sur Marseille rebelle et ordonne la construction d'un chantier naval militaire. L'Arsenal des galères, destiné à la construction et à la gestion des galères royales, occupera progressivement le Plan Fourmiguier et la rive sud-est du port.
Le roi impose également à la ville des agrandissements. Parmi eux, une nouvelle voie dans l'axe du port à partir du Plan Fourmiguier. Le Bureau des Affaires de l'Agrandissement décide du tracé de cette voie qui constituera l'axe des nouveaux quartiers. Le 23 avril 1672, dans une délibération de ce Bureau, apparaît pour la première fois le nom Canebière, désignant le lieu où les cordiers exercent leur activité. Ils entreposent là le chanvre (canabe en provençal), nécessaire à la confection du cordage des navires. La construction de la nouvelle voie nécessite le déplacement des cordiers en un lieu où se trouve aujourd'hui le boulevard de la Corderie.
Le permier nom proposé, rue Saint-Louis, n'a aucun succès : pour les marseillais, le lieu est depuis toujours la Canebière. Ce nom finit par s'imposer et la voie est officiellement appelée : rue Canebière. Elle ne communique pas avec le port, sur le Plan Fourmiguier, l'Arsenal des galères les sépare.
Les premieres maisons se construisent sur le côté nord de la rue qui est pavée en 1698 et plantée de mûriers en 1729. Le coté sud se construit à partir de 1743. La rue accueille à la hauteur du Cours (l'actuel cours Belsunce) un instrument de torture appelé cheval de bois, exposant au public l'infamie des condamnés. Les premiers commerces de luxe s'y implantent et, en 1785, l'Arsenal des galères déménage à Toulon. La rue Canebière débouche enfin sur le port et gagne un éclairage par lampes à huile.
Pendant la Révolution, en 1793 et 1794, la guillotine s'installe à la hauteur de l'actuelle place Général De Gaulle. La rue, large d'une dizaine de mètres, est élargie à trente mètres en 1857. Cette même année voit le nom de Canebière s'écrire avec deux n pour respecter l'orthographe latine du mot cannabis. L'orthographe d'origine provençale ne sera rétablie qu'en 1927.
La construction du Palais de la Bourse débute en 1854, nécessitant la démolition de soixante-cinq maisons. C'est à partir de cette époque que se développent les cafés, en 1876 on en comptera à Marseille plus de trois-cent-cinquante. Lieux de vie et de rencontres, ils servent aussi de bureau à de très nombreux négociants et courtiers. Cette activité constante et sa fréquentation cosmopolite valent à la Canebière sa renommée.
En 1891, un journaliste de la revue L'Illustration écrit à son propos : "Asseyez-vous à midi, à l'heure de l'absinthe, sur la terrasse d'un des somptueux cafés qui la bordent, et observez. Tout y est bruit, tout y est lumière, tout y est vie [...] des conversations s'entament dans toutes les langues du monde et des mimiques se dessinent qui accompagnent les conversations. Tout scintille, tout vibre, tout éclate; l'œil et l'oreille ont peine à suivre ce mouvement endiablé et s'y acclimatent difficilement. C'est une gamme de notes sans cesse grimpantes en couleurs et en bruits."
Créée au XVIIe siècle en même temps que la rue Canebière, la rue Noailles en est le prolongement. Partant du cours Saint-Louis elle arrive à la Porte des Remparts, située à la hauteur de l'actuel cours Lieutaud. Son premier nom est la rue des Nobles car de grandes familles y vivent dans de riches hôtels particuliers. Jacques de Noailles, lieutenant général des galères, loue un de ces hôtels pendant vingt-quatre ans. Celavaudra à la rue de porter son nom.
Large de huit mètres, la rue Noailles est un goulot d'étranglement. Avec un trafic croissant et le passage de 7000 chevaux par jour, les accidents y sont nombreux. L'élargissement à trente mètres est voté en 1859. Des hôtels de luxe bordent la voie fraîchement élargie : l'Hôtel du Louvre et de la Paix, l'Hôtel Noailles et le Grand-Hôtel qui accueillera entre autres célébrités, Gandhi en 1931.
Louis XIV dans son plan d'agrandissement de la ville prescrit la création d'une promenade en dehors des remparts de la ville, de la porte de la Madeleine à celle de Noailles. L'échevin Rolland propose, lui, la création d'un cours de la porte de la Madeleine au couvent des Augustins réformés. Le départ de la promenade se fera dans le prolongement de la rue Noailles. Les travaux commencent en 1749, soit trente-quatre ans après la mort de Louis XIV. Les deux allées sont inaugurées en 1775 : le cours des Capucines (actuellement, allée Léon Gambetta) et le cours des Lyonnaises, auquel les échevins donnent le nom de l'intendant de Provence, Gabriel Sénac de Meilhan, qui apporta une aide précieuse à la réalisation du projet.
Sur ces allées, s'ouvrent des guinguettes où se tiennent banquets et réunions publiques. A partir de 1850, pour la Saint-Jean se tient la foire aux herbes et plantes aromatiques, ancêtre de notre foire à l'ail et aux taraillettes. La foire aux santons qui se tenait auparavant sur le cours Saint-Louis déménage en 1883, pour s'installer aux allées Meilhan, là où elle se tient encore aujourd'hui.
La construction de l'église Saint-Vincent de Paul est achevée en novembre 1869. A cet emplacement se tenait auparavant le couvent des Augustins réformés, un ordre de religieux mendiants. Pour les marseillais, elle devient alors l'église des Réformés.
En 1886, l'éclairage électrique remplace l'éclairage au gaz installé en 1833. En haut des allées, le monuments des Mobiles est érigé en 1894. Il commémore l'engagement des volontaires de la Garde Mobile des Bouches-du-Rhône lors de la guerre de 1870. Le kiosque à musique est construit en 1911 et les réverbères actuels sont mis en place en 1924-1925.
En 1927, le conseil municipal décide que les trois voies d'autrefois : rue Canebière, rue Noailles et allées Meilhan ne formerait plus qu'une seule artère : la Canebière que nous connaissons aujourd'hui.
Elle sera le théâtre de deux drames qui resteront longtemps gravés dans la mémoire Marseillaise. En 1934, c'est l'assassinat du roi de Yougoslavie, Alexandre 1er, où meurt également Louis Barthou, ministre Français des Affaires étrangères. En 1938, un terrible incendie détruit le magasin Les Nouvelles Galeries et fait 73 morts.
L'incompétence des services municipaux dans la lutte contre l'incendie et les rivalités politiques du moment valent à Marseille une situation unique dans l'histoire de France. La ville, mise sous tutelle, n'est plus dirigée par un maire mais par un administrateur extraordinaire, nommé directement par le gouvernement .
Le 23 août 1944, les troupes françaises descendent le boulevard de la Madeleine qui deviendra le boulevard de la Libération. Quelques jours plus tard, elles défilent sur la Canebière avec à leur tête le généralde Monsabert. Le 15 septembre, c'est au tour du général de Gaulle de parcourir la Canebière où il reçoit un accueil triomphal.
La Canebière connait un certain déclin sur la fin du XXe siècle, mais un vent de renouveau semble souffler sur l'artère la plus célèbre de Marseille depuis le retour du tramway en juin 2007.
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